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Thema und Zielsetzung Auf der Grundlage verschiedener veröffentlichter Studien und veröffentlichter Kommentare zu Ihren Resultaten wird zunächst eine Zusammenstellung aller relevanter Risikofaktoren erarbeitet, die gegenwärtig als relevante Einflussgrößen im Hinblick auf kardiovaskuläre Risiken individueller Patienten gelten. Darüber hinaus werden die derzeitig allgemein akzeptierten kardiovaskulären Risiko-Scores einer systematischen Analyse unterzogen. Hierauf basierend, werden verschiedene mathematische Modelle entwickelt, um resultierende Gesamtrisiken im Hinblick auf beliebige in Betracht kommende Risikokonstellationen abzuschätzen. Mit Hilfe dieser mathematischen Modelle können das Zusammenwirken von Risikofaktoren und die Relativitäten von Risikofaktoren und Risiko-Scores beschrieben werden. Auf diese Weise wird die Grundlage geschaffen,
verschiedene Risikokonstellationen im Hinblick auf sich ergebende Gesamtrisiken miteinander zu vergleichen und ein “Risiko-Ranking” vorzunehmen. Einleitung Gegenwärtig existieren verschiedene Scores, um das kardiale oder kardiovaskuläre Risiko, basierend auf existierenden kardiovaskulären Risikofaktoren, individuell abzuschätzen. Der FRAMINGHAM-Score (21) ist darauf ausgerichtet, das Manifestationsrisiko einer koronaren Herzerkrankung (KHK) abzuschätzen; diese Risiko-Abschätzung bezieht sich somit auf alle möglichen Manifestationen einer KHK (Angina pectoris, Herzinfarkt, Herztod). Der PROCAM-Score (4,18) bezieht sich auf das Herzinfarkt-Risiko, d. h. das Risiko, an einem Herzinfarkt zu erkranken oder zu versterben. Der ESC-Score (8) und der HEART-Score (10), eine software-basierte Version des ESC-Score, unterscheiden sich von den vorerwähnten Scores, da sie sich lediglich auf das kardiovaskuläre Todesrisiko beziehen, d. h. auf Risiken, an Herzinfarkten, Schlaganfällen, Aortenrupturen oder anderen Folgekomplikationen der Atherosklerose zu versterben. Sämtliche erwähnten Scores zeigen verschiedene Limitierungen, welche kritisch gewürdigt werden sollten:
Daher überrascht nicht, dass nur etwa 50-60% aller Infarktpatienten zu Hochrisikogruppen gemäß dieser Scores zählen, wohingegen 40-50% dieser Patienten nur niedrigen oder moderaten Risiken zugeordnet werden können, wenn diese Scores zur Risikokalkulation verwendet werden. In Anbetracht dieser Begrenzungen wurde ein neuer Algorithmus entwickelt, der alle relevanten “traditionellen” und “neueren” Risikofaktoren berücksichtigen soll. Sämtliche Risikofaktoren gehen nach Möglichkeit
quantitativ in die Berechnungen ein, auch solche Faktoren, welche von den etablierten Scores nur qualitativ berücksichtigt werden (z. B. HBA1c und Zigarettenzahl). Die mathematischen Modelle, welche im Folgenden
vorgestellt werden, beschreiben das Zusammenwirken dieser Faktoren und die rechnerischen Beziehungen zwischen den verschiedenen vorerwähnten etablierten Risiko-Scores. Diese Berechnungsmodelle könnten als erster
Schritt zu einer universell anwendbaren “Relativitäts-Theorie” betrachtet werden, welche die Möglichkeit bieten könnte, die Relativität jeweils vorhandener Risikofaktoren und ihrer Risiko-Scores rechnerisch zu
beschreiben. Methoden und Ergebnisse Auf der Grundlage eines intensiven Literatur-Reviews wurden zunächst alle quantitativen Aspekte im Hinblick auf sämtliche aktuell bekannten Risikofaktoren zusammengetragen. Die Einzelergebnisse finden sich in den untenstehenden Tabellen. In einem nächsten Schritt wurden anhand verschiedener traditionell akzeptierter Risikokonstellationen modellhaft Risikoberechnungen im Bereich niedriger, moderater und hoher Risiken vorgenommen, indem jeweils der FRAMINGHAM-Score, der PROCAM-Score und der ESC- sowie HEART-Score verwendet wurden. Auf diese Weise konnten die Ergebnisse der Risikokalkulationen bei identischen “Fällen” im Hinblick auf die jeweiligen Scores verglichen werden. Zusätzlich wurden für die selben modellhaften Risikokonstellationen Einzelmultiplikationen vorgenommen, indem das jeweilige altersabhängige Basis-Risiko mit den zugehörigen Multiplikatoren koinzidenter Einzelrisiken multipliziert wurde. Die jeweiligen Multiplikationsprodukte wurden mit den zugehörigen Score-basierten Risikokalkulationen verglichen. Im Hinblick auf “alte” bzw. “traditionelle” Risikofaktoren wurden die folgenden Risiko-Werte bzw. –Multiplikatoren berücksichtigt:
Das altersabhängige Basisrisiko, welches in obiger Tabelle gezeigt wird, wurde anhand des PROCAM-Scores für gesunde Männer ermittelt, welche nicht von sonstigen relevanten Risikofaktoren betroffen sind (LDL-Cholesterin 3,1 mmol/l, HDL -Cholesterin 1,4 mmol/l, Triglyceride 1,7 mmol/l, systolischer Blutdruck 130 mmHg). Für Frauen liegt das altersabhängige Basisrisiko niedriger – die PROCAM-Studiengruppe schlägt daher für Frauen einen Korrekturfaktor von 0,25 vor. Das altersabhängige Basisrisiko kann mit zusätzlich existierenden “traditionellen” Risikofaktoren wie folgt multipliziert werden:
Anmerkungen: Für Berechnungen des Cholesterin-basierten Risikos sollte das Gesamtcholesterin oder das LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin oder der Cholesterin-HDL-Quotient verwendet werden. Bei Hypertonikern sollten entweder die Risikomultiplikatoren für systolischen oder diastolischen Blutdruck verwendet werden. Im Hinblick auf “neuere” Risiken können zusätzlich die folgenden Risikofaktoren in Kalkulationen eingehen:
Anmerkungen: Für Kalkulationen im Hinblick auf den abdominellen Fettverteilungstyp sollte die Taillen-Hüft-Relation oder der Taillen -Umfang verwendet werden. Bei adipösen Patienten sollte der BMI (vergleiche Tabelle 1), die Taillen-Hüft-Relation oder der Taillen-Umfang berücksichtigt werden. Gemäß Ergebnissen der PROCAM-Studie sollte ein erhöhtes Lipoprotein A nur in Risikoberechnungen eingehen, wenn der Blutspiegel des LDL-Cholesterins über 3,37 mmol/l liegt.
- Alter: 40 – 60 Jahre - Optionale Zusatzrisiken: Rauchen, Diabetes mellitus, familiäre Belastung. Wie bereits erwähnt, wurden für diese Risikofaktoren und Risiko-Bandbreiten verschiedene exemplarische “Fälle” kreiert, deren Risiken jeweils mittels der etablierten Scores und auf dem Wege von Einzelmultiplikationen vergleichend berechnet wurden. Basierend auf diesen Vergleichsberechnungen wurde ein mathematischer Algorithmus entwickelt, um das jeweilige Gesamtrisiko auch in Fällen mit einer Vielzahl koinzidenter Einzelrisiken plausibel abzuschätzen. Sämtliche mathematischen Modelle wurden anhand der erwähnten traditionellen Risikofaktoren und ihrer akzeptierten Scores berechnet. Die Evidenz der ermittelten Algorithmen sollte daher im Hinblick auf diese Risikofaktoren ebenso hoch einzustufen sein wie die Evidenz der jeweiligen Risiko-Scores, auf denen diese Berechnungen beruhen. Für einige Risikofaktoren wurden von mehreren Autoren auch pauschale Multiplikationsfaktoren veröffentlicht, welche die jeweilige durchschnittliche Risikoerhöhung unabhängig von der im Einzelfall bestehenden Risikoausprägung wiedergeben:
Von den jeweiligen Autoren, deren Ergebnisse in sämtlichen vorstehenden Tabellen zusammenfassend präsentiert werden, wurden die jeweiligen Risikofaktoren als unabhängig voneinander definiert. Es kann die Hypothese aufgestellt werden, dass sich die “neueren” Risikofaktoren möglicherweise in mathematisch gleicher Weise auf resultierende Gesamtrisiken auswirken wie die “traditionellen” Risikofaktoren. Unter dieser Voraussetzung könnten sämtliche mathematische Algorithmen, die auf der Basis traditioneller Risikokonstellationen ermittelt wurden, auch für Risikoabschätzungen im Hinblick auf diese “neueren” Faktoren verwendet werden. Die folgenden Risikofaktoren wurden nicht gesondert berücksichtigt, um potentielle Überschätzungen zu vermeiden: - Apolipoprotein A 1 and B wegen ihrer Beziehung zu HDL- and LDL-Cholesterin Sofern prospektive Studien existieren, welche den Einfluss eines kardiovaskulären Risikofaktors beschreiben (z. B. PROCAM- und FRAMINGHAM-Studie), werden die Resultate solcher Studien vorzugsweise berücksichtigt. Andererseits wurden verschiedene “neuere” Risiko- und Bonus-Faktoren bisher nicht mittels prospektiver Studien untersucht. In diesen Fällen wurden ersatzweise die Resultate veröffentlichter Fall-Kontroll-Studien (z. B. INTERHEART-Studie) für die Risikoermittlungen herangezogen. Gemäß PROCAM-Score (4,18) können Patienten in drei Risikokategorien eingeteilt werden: - Niedriges Risiko: Gesamtrisiko unter 10% Wenn die Multiplikatoren “traditioneller” Risikofaktoren, welche in den vorstehenden Tabellen präsentiert werden, miteinander multipliziert werden, bleibt das Multiplikationsprodukt weitgehend identisch mit den korrespondierenden Risikoabschätzungen bei Verwendung des PROCAM-Scores, solange das Gesamtrisiko niedriger als etwa 30% liegt. In anderen Fällen, d. h. bei Gesamtrisiken oberhalb 30%, führt eine einfache Multiplikation vorhandener Einzelrisiken zu Überschätzungen. In diesen Fällen ist daher eine Korrekturformel zu verwenden. Wenn die existierenden Einzelrisiken zu ihrem Multiplikationsprodukt x multipliziert werden, kann das zugehörige Gesamtrisiko f(x) durch folgende hyperbolische Tangens-Funktion abgeschätzt werden: f(x) = 100 tanh (0,008x) [%] .
Diese Formel beschreibt die Adjustierung von Risiko-assoziierten Einzelmultiplikationen an den PROCAM-Score. Sie definiert den Verlauf des korrespondierenden Regressionsgraphen und bezieht sich auf das jeweilige Herzinfarktrisiko im Hinblick auf einen Zeitraum von 10 Jahren, abgeschätzt für Männer im Alter von 30-65 Jahren. Die korrespondierenden Risikobereiche für Frauen betragen etwa ¼ des jeweiligen Risikos für Männer, wie seitens PROCAM-Studiengruppe vorgeschlagen wird. Aus den ermittelten mathematischen Zusammenhängen ergibt sich, dass der Beitrag eines einzelnen Risikofaktors zum jeweiligen Gesamtrisiko umso geringer ausfällt, je höher die Anzahl der Risikofaktoren bzw. das Produkt der Risikomultiplikationen liegt. Die Ergebnisse dieser Kalkulationen können in den FRAMINGHAM-Score umgerechnet werden, um die höheren Risikobereiche für alle Manifestationen der koronaren Herzerkrankung abzuschätzen. Basierend auf dem PROCAM-Risiko P, kann der korrespondierende FRAMINGHAM-Risikobereich FR näherungsweise mittels eines Umrechnungsfaktors wie folgt kalkuliert werden:
Gemäß der durchgeführten Berechnungen kann der FRAMINGHAM-Risikobereich, welcher mit einem definierten PROCAM-Risiko korrespondiert, auf der Grundlage der beiden untenstehenden Funktionsgraphen abgeschätzt werden (x -Achse: PROCAM-Risiken, y-Achse: Umrechungsfaktor): Graph A (Exponent n = 0,8) und Graph B (Exponent n = 0,5) korrespondieren mit dem minimal (A) und maximal (B) möglichen Umrechnungsfaktor; beide Graphen sind geeignet, den Risikobereich von FRAMINGHAM-Risiken in Korrelation zu PROCAM-Risiken abzuschätzen. Die Kurve A definiert die jeweiligen minimal in Betracht kommenden Umrechungsfaktoren, die Kurve B die ungefähr in Betracht kommenden maximal möglichen Faktoren. Diese Funktionsgraphen lassen erkennen, dass bei niedrigen PROCAM-Risiken das zugehörige FRAMINGHAM-Risiko durchschnittlich 3,5-fach höher liegt. In moderaten PROCAM-Risikokonstellationen ergibt sich ein etwa 2,5-fach höheres FRAMINGHAM-Risiko. Wenn der PROCAM-Score hohe Risiken ergibt, liegt das korrespondierende FRAMINGHAM-Risiko allenfalls doppelt so hoch. Bei PROCAM-Risiken oberhalb 30% bestehen in der Praxis keine relevanten Unterschiede mehr zu den korrespondierenden FRAMINGHAM-Risiken. In grundsätzlich gleicher Weise können kalkulierte PROCAM-Risiken auch in ESC- bzw. HEART-Score-Risiken umgerechnet werden, um die korrespondierenden geringeren Risiken für kardiovaskuläre Todesfälle zu ermitteln. Da der ESC - und HEART-Score jeweils in zwei Varianten für Länder mit hohem und niedrigem Risiko besteht, können auch diese Kalkulationen separat für Hoch- und Niedrigrisiko-Länder durchgeführt werden.
PROCAM-Risiken (x-Achse) und ESC-risiken (y-Achse) für Hochrisiko-Länder
PROCAM-Risiken (x-Achse) und ESC-risiken (y-Achse) für Niedrigrisiko-Länder Ausgehend von einem ermittelten PROCAM-Risiko P, kann das zugehörige ESC- bzw. HEART-Score-Risiko E näherungsweise mittels linearer Funktionen abgeschätzt werden: E = m x P Für Hochrisiko-Länder: - m = 0,2826 (minimaler Factor) Für Niedrigrisiko-Länder: - m = 0,1136 (minimaler Factor) In Hochrisiko-Ländern liegen die Risiko-Werte für kardiovaskuläre Todesfälle demnach näherungsweise 0,3 – 0,5-fach
niedriger als die zugehörigen Herzinfarkt-Risiken gemäß PROCAM-Score, in Niedrigrisiko-Ländern liegen die kardiovaskulären Todesrisiken hingegen 0,1 – 0,3-fach niedriger. Schlussfolgerungen für Risikokalkulationen in der Praxis Zunächst können Risiken kalkuliert werden, welche sich aus dem jeweiligen Lebensalter und ggf. erhöhten Lipidwerten und Hypertonie ergeben. Diese Risikoabschätzungen können ausgeführt werden, indem die jeweiligen Risikowerte der obigen Tabellen miteinander multipliziert werden, oder es können für diese Abschätzungen die jeweils etablierten Risiko-Scores einschließlich ihrer Software-basierten Varianten verwendet werden. Im Falle von Nikotinkonsum und Diabetes mellitus können die etablierten Scores verwendet werden, wenn Abschätzungen auf der Grundlage konstanter bzw. pauschalierter Risikoabschätzungen ausreichend erscheinen. In anderen Fällen, wenn die individuellen Daten, d. h. der HBA1c-Wert bzw. die Zigarettenanzahl berücksichtigt werden sollen, kann alternativ eine Risikomultiplikation auf der Grundlage der tabellarisch aufgelisteten Werte durchgeführt werden. Ggf. zusätzlich vorhandene Risiken, welche auf einer Adipositas oder einer pathologischen abdominellen Fettverteilung beruhen, können unter Verwendung der tabellarisch aufgelisteten Risikomultiplikatoren abgeschätzt werden. Etwaig vorhandene Risiken aufgrund einer familiären Belastung können entweder mittels des PROCAM-Scores abgeschätzt werden oder unter Verwendung des in den Tabellen aufgeführten Multiplikators. Auf diese Weise können die Gesamteffekte der “traditionellen” Risikofaktoren abgeschätzt werden. Effekte “neuerer” Risikofaktoren können in einem zweiten Schritt kalkuliert werden, indem die zugehörigen spezifischen Risikomultiplikatoren mit dem altersabhängigen Basisrisiko multipliziert werden. Wahrscheinlich gilt diese postulierte Risikomultiplikation auch für diese “neueren” Risiken. Auf diese Weise könnten zusätzliche Individuen mit signifikanten Risiken ermittelt werden, die bei Verwendung der etablierten Scores unerfasst bleiben. Sofern resultierende Multiplikationsprodukte höher als 30% sind, kann der Regressionsgraph bzw. die vorerwähnte hyperbolische Tangens-Funktion genutzt werden, um PROCAM-adjustierte Globalrisiken plausibel abzuschätzen. Ermittelte PROCAM-Risiken können in der vorbeschriebenen Weise bei Bedarf in korrespondierende FRAMINGHAM- oder ESC- bzw. HEART-Score-Risiken transformiert werden. Auch diese Umrechnungen können wahrscheinlich in allen denkbaren Risikokonstellationen vorgenommen werden, somit aller Wahrscheinlichkeit nach auch in Fällen mit “neueren” Risikofaktoren. Für globale Risikoabschätzungen auf der Grundlage gemittelter Risiko-Angaben können auch die veröffentlichten pauschalierten Risikomultiplikatoren eingesetzt werden. Auf diese Weise sollte es möglich sein, diverse real existierende Risikokonstellationen zu erfassen und in ihrer
Risikoberechnung mathematisch abzuschätzen, welche bisher seitens der etablierten Scores nicht berücksichtigt werden. Diskussion Neben verschiedenen anderen Studien hat insbesondere die INTERHEART-Studie nachgewiesen, dass Herzinfarkte auf einem “Cluster” verschiedener Risikofaktoren beruhen. Die gebräuchlichen Risiko-Scores, welche, basierend auf prospektiven Studien, einige Jahrzehnte zuvor initiiert wurden, sind offensichtlich nicht geeignet, das kardiovaskuläre Risiko in allen Fällen relevanter Risikokonstellationen zuverlässig abzuschätzen. Dies erklärt, dass ungefähr die Hälfte aller Patienten mit akutem Herzinfarkt zu Gruppen mit moderatem oder niedrigem Risiko zählen, wenn diese Scores eingesetzt werden. In diesen Fällen sind daher sehr wahrscheinlich andere Risikofaktoren ausschlaggebend, die seitens der etablierten Scores nicht erfasst werden. Angesichts dieser Problematik wurden die vorgestellten Berechnungsmethoden erarbeitet, um einen neuen Weg zu beschreiten , resultierende Gesamtrisiken bei individuellen Patienten auf der Grundlage spezifischer Risikomultiplikatoren abzuschätzen, welche sich auf alle relevanten “traditionellen” und “neueren” Risikofaktoren beziehen. Diese Methoden wurden anhand traditioneller Risiken entwickelt, die, basierend auf prospektiven Studien, auch von den etablierten Risiko-Scores erfasst werden. Daher konnten die Ergebnisse der erarbeiteten Algorithmen mit denjenigen der korrespondierenden Scores verglichen werden. Sehr wahrscheinlich sind allerdings die vorgestellten Formeln und Regressionsgraphen auch geeignet, universelle Risikokalkulationen in allen sonstigen in Betracht kommenden Risikokonstellationen abzuschätzen, d. h. auch im Falle von “neuen” Risikofaktoren, die bisher noch nicht durch prospektive Studien untersucht wurden. In methodischer Hinsicht soll nicht unerwähnt bleiben, dass es nicht unproblematisch ist, mathematische Berechnungen auf der Basis von prospektiven und Fallkontroll-Studien durchzuführen. Beide Arten von Studien haben nämlich unterschiedliche, jeweils charakteristische Fehlermöglichkeiten, prospektive Studien speziell Selektionsfehler und Fallkontrollstudien Memory-Fehler. Auf der anderen Seite besteht derzeitig keine andere Möglichkeit, in irgendeiner Weise mathematische Modelle für globale Risikoabschätzungen im Hinblick auf alle derzeitig bekannten Risikofaktoren zu entwickeln, da bisher nur wenige Risikofaktoren durch prospektive Studien untersucht wurden. Es darf auch berücksichtigt werden, dass die Ergebnisse der INTERHEART-Studie, welche eine Fall-Kontroll-Studie darstellt, nicht durchgreifend von den korrespondierenden Resultaten früherer prospektiver Studien abweichen, wenn Risikofaktoren betrachtet werden, die von beiden Studien untersucht wurden. Unter Verwendung der vorgestellten Tafelwerke und mathematischen Formeln können globale Risiken bei Patienten auf einfache Weise innerhalb weniger Minuten abgeschätzt werden, wenn die jeweils anamnestisch bzw. diagnostisch erfassten Risiken in die Berechnung eingesetzt werden. Mit Hilfe der vorgestellten Formeln sollten potentielle Über- und Unterschätzungen möglichst vermieden werden, und es sollte eine Grundlage geschaffen sein, tatsächliche kardiovaskuläre Risikoträger zu erfassen. Dies stellt eine wesentliche Voraussetzung dar, um kardiovaskulär ausgerichtete Präventionsstrategien tatsächlich zielgerichtet denjenigen Patienten angedeihen zu lassen, die langfristig von solchen Strategien im Hinblick auf eine Prognoseverbesserung profitieren. Indem die Möglichkeit besteht, Risiken-vergleichend auf der Grundlage des PROCAM-, FRAMINGHAM- und ESC-/HEART-Score abzuschätzen, können die jeweiligen Risiken für alle Manifestationen der KHK (FRAMINGHAM), für Herzinfarkte (PROCAM) und für kardiovaskuläre Todesfälle (ESC-/HEART-Score) vergleichend abgeschätzt werden. Auf diesem Wege können unterschiedliche Risikokonstellationen prognostisch gewichtet und im Hinblick auf die vorerwähnten unterschiedlichen Komplikationsmöglichkeiten vergleichend bewertet werden. Unabhängig von individuellen Risikoabschätzungen ist daher auch die Möglichkeit gegeben, mathematisch zu analysieren, auf welche Weise die unterschiedlichen Risiko-Scores miteinander korrespondieren. Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Risiko-Scores, die sich auch in den erarbeiteten Regressionsgraphen und ihren korrespondierenden Formeln ausdrücken, stehen in Übereinstimmung mit pathophysiologischen und epidemiologischen Gegebenheit der Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Wenn eine definierte Periode, beispielsweise 10 Jahre, zugrunde gelegt wird, liegt in jeder Population die Anzahl von Individuen mit allen Manifestationen der KHK höher als die Anzahl der Herzinfarkt -Patienten, und die Anzahl der Herzinfarkt-Patienten liegt wiederum höher als die Anzahl der kardiovaskulären Todesfälle. Je höher das jeweilige individuelle Gesamtrisiko ausfällt, desto geringer sind die verbleibenden numerischen Unterschiede zwischen allen KHK-Manifestationen, akuten Herzinfarkten und kardiovaskulären Todesfällen im jeweiligen Beobachtungszeitraum. Unter diesem Aspekt erscheinen unterschiedliche Resultate, die sich bei identischen Risikokonstellationen unter Verwendung der verschiedenen Scores ergeben können, durchaus plausibel und nicht inkonsistent. Zukünftige wissenschaftliche Erhebungen, insbesondere neu zu konzipierende prospektive Studien sollten vorzugsweise auf die “neueren” Risikofaktoren ausgerichtet werden, so dass die Möglichkeit eröffnet werden könnte, die etablierten Scores dahingehend zu erweitern, dass auch diese “neueren” Risiken Berücksichtigung finden. Auf diese Weise könnte die Relevanz der betreffenden Scores verbessert werden. Durch solche prospektiven Studien, die möglichst auch eine hohe Anzahl definierter Einzelrisiken berücksichtigen sollten, könnten auch die bisher veröffentlichten Risikomultiplikatoren, die in den Tafelwerken zusammengestellt wurden, überprüft und bedarfsweise korrigiert werden. In gleicher Weise könnte auch die Evidenz der erarbeiteten mathematischen Modelle auf der Grundlage prospektiver epidemiologischer Daten durch multivariate Analysen überprüft werden. Die epidemiologische Forschung könnte die vorgestellten mathematischen Modelle aufgreifen, um vergleichende Risikoanalysen auf der Grundlage erhobener Populationsdaten durchzuführen. Ggf. könnte sich hierbei herausstellen, dass die entwickelten mathematischen Formeln an die jeweilige Datenlage anzupassen wären. Letztlich könnte die epidemiologische Forschung auf diese Weise in der Zukunft klären, ob die beschriebenen mathematischen Algorithmen tatsächlich ein allgemein gültiges Naturgesetz beschreiben, welches für alle in Betracht kommenden kardiovaskulären Risikofaktoren und deren Koinzidenz Gültigkeit besitzt.
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